Научни доказателства за намален риск: Клинична оценка

Общ преглед

В света има близо 1 милиард пълнолетни пушачи. Пушенето причинява редица сериозни заболявания (в т.ч. сърдечносъдови заболявания, рак на белия дроб и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ)), а тютюневият дим се счита за причинител на близо шест милиона смъртни случая годишно. Отказът от пушене несъмнено е най-ефективната стратегия пушачите да намалят риска от вредни последствия и заболявания и от много години основните подходи за намаляване на вредата, свързана с цигарите, поставят ударението върху предотвратяване на пропушването и насърчаване на отказа от пушене. Въпреки значителния напредък от 1980 г. насам за намаляване на ежедневното пушене, броят на пушачите стабилно нараства и някои предварителни данни сочат увеличение на процента пушачи сред мъжете през последните години.

В този контекст е налице нова възможност за намаляване на вредата от употребата на горими тютюневи изделия, а именно пълнолетните пушачи, които биха продължили да пушат, да преминат на по-малко вредни продукти със значително намалени концентрации на токсични и вредни вещества в сравнение с цигарите. Този подход, известен като намаляване на вредата от тютюна, бързо набира подкрепа сред широк кръг от заинтересовани страни (в т.ч. организации за опазване на общественото здраве, здравни специалисти и регулаторни органи) в много държави (като САЩ, Великобритания и Швеция) и допълва действащите стратегии за намаляване на тютюнопушенето.

В нашия научноизследователски център 400 учени от световна класа от 30 научни области (в т.ч. токсикология, биология на системи и медицина) работят активно за разработването и оценката на негорими никотинови и тютюневи изделия с потенциал за значително намален индивидуален риск и вреда за населението в сравнение с цигарите.

Стратегия за научна оценка

Основна цел на нашите усилия за преминаване към ПНР, е намаляване на риска от заболявания, свързани с пушенето и постигане на рисков профил, близък до този при спиране на пушене, който се определя от Американския институт по медицина като „златния стандарт“ за оценка на риска. В тази обща рамка нашият подход за научна оценка на ПНР5 е задълбочен, систематичен и включва няколко етапа. Програмата ни за научна оценка (показана на графиката по-долу) се състои от пет стъпки, чиято цел е събиранена пет вида научни данни.

Тези научни данни са от ключово значение, за да се докаже, че новите изделия,

съдържащи тютюн и/или никотин, значително намаляват вредата и риска от заболявания, свързани с пушенето за отделните пушачи и имат положителен ефект за здравето на населението като цяло, което се извършва чрез сравнение на резултатите при пушачи и непушачи, и спрямо продължителното пушене.

Клинична оценка

Клиничните проучвания с пълнолетни пушачи са основен елемент от програмата за научна оценка. На този етап проверяваме дали намаленото образуване на ВПВВ води до намалено излагане и риск за хората, които ползват ПНР. Нашата програма е съобразена с проекта за указания на Агенцията по храни и лекарства на САЩ (АХЛ) относно заявленията за одобряване на тютюневи изделия с модифициран риск (ТИМР), както и с последните изменения на Закона за контрол на тютюна на САЩ. В рамките на нашата тристепенна

програма от клинични проучвания ние изследваме i) фармакокинетичния (ФК) профил на никотина и произтичащите от него фармакодинамични (ФД) ефекти от ПНР и ii) дали употребата на ПНР води до намалено излагане на вредни и потенциално вредни вещества, iii) намалената реакция при излагане.

Фармакокинетика (ФК)/ фармакодинамика (ФД)

За да се постигне ефективно намаление на вредата на ниво население, не е достатъчно да бъде научно доказано, че алтернативното тютюнево изделие намалява риска. Също така то трябва да бъде прието от пълнолетните пушачи. Малко вероятно е пушачите да бъдат мотивирани да преминат на нови продукти, които не ги удовлетворяват.

Профилът на доставяне на никотин и субективното усещане за удоволствие от тютюневите продукти са ключови за постигане на удовлетвореност от продукта и насърчаване на реалната му употреба. За да оценим дали потенциален ПНР доставя задоволителни концентрации никотин, ние измерваме профила на тези концентрации в кръвта след употреба. Ключовите параметри са: i) моментът, в който се измерва максимална плазмена концентрация на никотин (Tmax), ii) максималната плазмена концентрация на никотин (Cmax) и общото количество никотин, абсорбирано в тестовия период, което се определя

от площта под кривата „никотинова концентрация – време“ от началото на употреба на продукта до момента на последно отчетената количествено измерима концентрация (AUC при употреба на единичен продукт). За да бъде един ПНР приемлив за пълнолетните пушачи, е важно Tmax, Cmax и AUC да са максимално сходни с тези при цигарите. На долната графика в синьо са показани някои от резултатите, получени с нашата система за нагряване на тютюн (СНТ), в сравнение с тези при цигарите в червено.

Намалено излагане

 Проучванията за намалено излагане се правят с цел да се определи дали намалените концентрации на ВПВВ в аерозола от ПНР водят до намалено излагане на тези ВПВВ. Излагането на ВПВВ може да се оцени чрез измерване на биомаркери за излагане (т.е. съставни вещества на цигарения дим или метаболити, които се измерват в кръвта или урината на пълнолетни пушачи и служат за показател за приетите от организма вещества). Ние измерваме 15 биомаркера за излагане. Проучванията с пълнолетни пушачи са рандомизирани в три групи съгласно рамката за оценка на ТИМР6: i) продължаващи да пушат цигари, ii) спрели да пушат или iii) преминали на ПНР. Проучванията, проведени в клинична изолация за една седмица, могат да се използват за количествена оценка на максимално възможното намаление на излагане на ВПВВ в сравнение с продължаващо пушене или спиране. Този тип проучване се допълва от проучвания, проведени в амбулаторна среда, за да се оцени дали наблюдаваното при кратка клинична изолация намаление на излагането на ВПВВ може да бъде поддържано за по-дълъг период в условия близки до реалните.

На долната графика са представени:

• измерените намаления на 15 биомаркера, получени с нашата система за нагряване на тютюн (СНТ), в сравнение със спиране на пушене:

времевият профил на някои биомаркери, измерени с нашата система за нагряване

на тютюн (СНТ), при тримесечно проучване за намалено излагане, проведено в Япония:

Карциногени, сърдечносъдови токсиканти, респираторни токсиканти, токсиканти, свързани с репродукцията и развитието, потенциал за пристрастяване

Реакция на излагане

В допълнение, чрез проучвания за период от три месеца до една година е възможно да се оцени дали намаленото излагане води до благоприятни промени в крайните точки за клиничен риск, свързан с пушенето, а оттам да се направи извод дали намаленото излагане води до намален риск. Крайните точки за оценка на намалено излагане трябва да се изберат така, че да отразяват широк спектър от молекулярни единици, съдържащи се в дима от цигара, които дават възможност за надеждно измерване на подходящи биомаркери за излагане. Крайните точки за оценка на намален риск съответно трябва да бъдат избрани така, че да отразяват ефектите от цигарения дим за различни органни системи и биологични механизми. Тези маркери за риск от заболявания или биомаркери за ефект трябва също така да реагират на спиране на пушене за срока на проучването и да са измерими посредством валидирани методи. На базата на тези критерии ние избрахме няколко крайни точки, свързани с дихателни заболявания (напр. FEV1), сърдечносъдови заболявания (напр. HDL-C, sICAM-1, 11-DTX-B2, 8-epi-PGF2α, COHb), възпаления (напр. WBC) и генотоксичност (напр. общ NNAL), както и показатели за общо здраве.

 *Продукти с намален риск (ПНР) е термин, с който обозначаваме продуктите, които представляват, биха могли да представляват или имат потенциала да представляват намален риск за пушачите, които преминат на тях в сравнение с продължителното пушене. Ние разполагаме с широка гама от ПНР на различен стадий на разработване, научна оценка и търговска реализация. Тъй като при нашите ПНР тютюнът не гори, те образуват много по-ниски количества вредни и потенциално вредни вещества в сравнение с цигарения дим.

 Публикацията е изготвена с подкрепата на Филип Морис България

Източници

1. World Health Organization. WHO Report on the global tobacco epidemic, 2015. Available online @ http://www.who.int/tobacco/global_report/2015/report/en/

2. Ng, M, Freeman, MK, Fleming, TD et al. Smoking prevalence and cigarette consumption in 187 countries, 1980-2012. JAMA. 2014; 311: 183–192

3. Smith M, Clark B, Lüdicke F, Schaller J-P, Vanscheeuwijck P, Hoeng J and Peitsch MC (2016) Evaluation of the Tobacco Heating System 2.2. Part 1: Description of the system and the scientific assessment program. Regul. Toxicol. Pharmacol. 81 Suppl 2:S17-S26

4. Institute of Medicine (2012) Scientific standards for studies on modified risk tobacco products The National Academies Press: Washington, DC.

5. Smith M, Haziza C, Hoeng J, Lüdicke F, Maeder S, Vanscheeuwijck P, Peitsch MC (2017) The science behind the Tobacco Heating System (THS): A summary of published scientific articles. PMI Science

6. FDA: Modified Risk Tobacco Product Applications: Draft Guidance for Industry, March 2012.

7. Lüdicke, F., P. Picavet, G. Baker, C. Haziza, V. Poux, N. Lama and R. Weitkunat (2017). Effects of switching to the Tobacco Heating System 2.2 menthol, smoking abstinence, or continued cigarette smoking on biomarkers of exposure: a randomized, controlled, open-label,  multicenter study in sequential confinement and ambulatory settings (Part 1). Nicotine

Tob Res, in press. (@PMI Science) (PMID: 28177489) - doi:10.1093/ntr/ntw287