Проф. Александрова: Учените насочват усилията си към създаването на панкоронавирусни ваксини

Колективният имунитет е нещо като хоризонта – ние се доближаваме към него, но той се отдалечава, отбеляза специалистът

Проф. Радостина Александрова е вирусолог от БАН, специалист с активна изследователска дейност и международно признание. Автор и съавтор на близо 200 научни труда, част от които са публикувани в авторитетни международни издания с импакт фактор. Дългогодишен преподавател и гост лектор в академични институции у нас и в чужбина, ръководител на научни проекти и работни групи в различни области на биомедицината, микробиологията и вирусологията.

Проф. Александрова, как мислите, извън кръга на шегата, ще стигнат ли буквите на гръцката азбука за вариантите на SARS-CoV-2, които се появяват непрекъснато?

Немалка част от буквите в гръцката азбука (общо 24 на брой) вече са ангажирани от различни варианти на SARS-CoV-2, а наименованията им следват поредността на идентифицирането им. Четири от тях – алфа, бета, гама и делта, са варианти, които предизвикват безпокойство. Причината е, че са изпълнени едно или повече от следните условия – предават се по-лесно от човек на човек, намаляват ефективността на имунния отговор, предизвикан от естествена инфекция с предишни варианти или ваксина, засягат тежестта на клиничната картина, повлияват върху диагностиката и/или лечението.

Биологичното поведение на всеки нов вариант бива сравнявано с това на оригиналния вариант на вируса, изолиран в град Ухан в края на 2019 г. Да, SARS-CoV-2 по всяка вероятност ще продължи да се изменя.

Мутационната активност на SARS-CoV-2 е 1/5 от тази на грипния вирус и около 1/10 от тази на ХИВ. Ежедневното заразяване на огромен брой хора, във всеки един от които вирусът произвежда милиарди свои копия, превръща света в гигантска епруветка, която непрекъснато бълва нови и нови мутации. Това се случва при размножаването на вируса, когато протича синтезирането на нови РНК молекули – геномът на вирусното потомство. Преобладаващата част от нововъзникващите мутации са напълно неутрални. Това е така, защото вирусът е една изключително динамична система, която обаче функционира в консервативните клетки на човека и животните, а те не са се променяли от стотици хиляди години. Винаги обаче е възможно да се появи мутация, която да помага на вируса да изпълнява своята програма, основните точки в която са да се размножава, да се разпространява и да оцелява.

Именно с това е свързано притеснението на експерти във връзка с отпадането на всички противоепидемични мерки във Великобритания по време на интензивно разпространение на делта варианта в среда, в която повече от половината от населението има имунитет срещу него. А делта вариантът сам по себе си предизвиква тревога по няколко причини: много бързо се предава от човек на човек, намалява ефективността на имунния отговор. Също така е съобщено от Англия, Шотландия, Сингапур и Канада за повлияване върху клинична картина - по-висок риск от развитие на пневмония, от необходимост от болнично лечение с включено подаване на кислород, постъпване в интензивно отделение, както и за 50% по-висок риск от реинфекция в сравнение с варианта алфа (британският вариант В.1.1.7). Затова е от първостепенно значение да ограничим разпространението на SARS-CoV-2 чрез ваксиниране и познатите ни противоепидемични мерки – това е начинът да намалим риска от поява на нови, по-опасни мутации и варианти.

Последните дни в публичното пространство се заговори усилено за варианта ламбда, появи се информация, че той се разпространява не само в родината си - Перу, но и в Европа. Какво се знае за него?

Вариантът ламбда (С.37) e открит през август 2020 г. в Перу. На 15 юни 2021 г. той е обявен от Световната здравна организация (СЗО) за вариант, представляващ глобален интерес. Причината е, че в него са идентифицирани мутации, за които се предполага, че може да му осигурят по-бързо разпространение както и „бягство“ (в някаква степен) от имунния отговор.

През пролетта на 2021 г. вариантът ламбда е отговорен за повече от 90% от новите случаи на COVID-19 в Перу, което е рязко покачване спрямо 0.5% през декември 2020 г. Не по-малко интересна е ситуацията в съседната страна – Чили, където вариантът ламбда се разпространява и вече надхвърля 30% от случаите, въпреки че почти 60% от жителите са напълно ваксинирани с инактивираната китайската ваксина CoronaVac, а други 10% са получили единична доза от нея.

Специалистите не престават да търсят отговор на въпроса защо се случва това. Според проучване, проведено от Университета в Чили, ефективността на единичната доза на CoronaVac е една 3% и се повишава до 56.5% след втората доза. Поради големия брой ваксинирани противоепидемичните мерки в държавата са отпуснати твърде рано. Основните циркулиращи варианти в Чили са гама (бразилският вариант Р.1) и ламбда. За варианта гама знаем, че може да намали ефективността на антителата, произведени срещу предишни варианти на SARS-CoV-2 и ваксини. За варианта ламбда също е налична такава информация. Чили е една от държавите в света с най-голяма смъртност поради COVID-19 – според данните, с които разполагаме, вирусът е отнел живота на 0.54% от населението.

До момента ламбда вариантът е открит в поне 31 държави, сред които Перу, Чили, Аржентина, Бразилия, Колумбия, Еквадор, Испания, Франция, Германия, Великобритания, Израел, САЩ и Канада. Към 4 август 2021 г. в САЩ са доказани повече от 1300 случая на Ламбда варианта в 44 щата. По същото време потвърдените случаи на варианта ламбда във Великобритания са 8, като броят им не се е увеличил спрямо отчетените на 9 юли 2021 г. По-голямата част от тях са свързани с пътувания в чужбина.

Наблюденията върху варианта ламбда продължават. Учените се опитват да разберат дали той се разпространява по-успешно от останалите варианти, повлиява ли и как клиничната картина, засяга ли и в каква степен действието на ваксините.

Според изследване в Ню Йорк, чиито резултати все още не са официално публикувани, макар ефективността на предизвиканите от РНК ваксините (на Pfizer/BioNTech и Moderna) неутрализиращите антитела да намалява 2-3 пъти по отношение на ламбда варианта, те най-вероятно ще продължават да ни пазят. Да не забравяме, че ваксините провокират и изграждане на клетъчен имунен отговор. Казано накратко, ламбда вариантът все още е вариант, представляващ интерес, т.е. едно ниво под т.нар. варианти, предизвикващи тревога.

Като че ли малко на по-заден план остана вариантът делта плюс, който, според много учени, крие немалки опасности и рискове. Каква е ситуацията с него към момента?

На 28 юни 2021 г. представители на здравните служби в Индия съобщиха за вариант на SARS-CoV-2, наречен от тях „делта плюс“. Наименованието не е случайно, тъй като той прилича много на варианта Делта. Придобил е обаче допълнителна мутация (K417N), която ни е позната от варианта бета (южноафриканският вариант В 1.351).

Според специалистите вариантът делта плюс има потенциал да се предава по-лесно от човек на човек, по-добре изразена способност да атакува клетките на белия дроб както и да реагира в по-слаба степен с антивирусни антитела, включително използваните в терапията на COVID-19 моноклонални антитела. Към момента няма данни този вариант да представлява по-голяма опасност от делта варианта, но, разбира се, имаме нужда от още информация. Появата на делта плюс напомня още веднъж, че SARS-CoV-2 не спира да се изменя. Това с особена сила важи за доминиращия делта вариант, който активно се разпространява.

Колко от досега известните варианти прекрачиха границите на страните, в които първоначално бяха идентифицирани и колко се разпространиха по света?

Вирусите не признават граници. Свидетели сме колко бързо SARS-CoV-2 се разпространи в целия свят. Веднъж идентифицирани в дадена област, отделните варианти често биват намирани и на редица други места, както в съседни области и държави, така в отдалечени точки на планетата. Хората пътуват, а вирусите се движат заедно с тях. Някои варианти (алфа и делта) буквално превзеха света, докато други не са чак толкова „убедителни“ в налагането си. Знаем недостатъчно за биологията на вирусите, но очевидно те се „конкурират“ помежду си. Вариантът алфа не успя да надделее над бета в Южна Африка, но делта вариантът изглежда доста „по-амбициран“ в това отношение. Защо това е така и кой точно вариант и вой момент ще стане доминиращ е трудно да се предскаже, но разпространението на вируса зависи от редица фактори – както от неговите особености, така и от генетичните, епигенетичните, имунологичните характеристики на хората, условията на средата и др. Вариантите, притежаващи предимства пред останалите по отношение на възможности за разпространение, успешно създаване на многобройно потомство и оцеляване, включително по-успешно справяне с имунния отговор, са с поне един гърди напред в това своеобразно състезание.

Картината непрекъснато се променя, излизат нови играчи, ролите се сменят. Затова е много важно ситуацията да не се изпуска от поглед, да знаем кои са и какви са вариантите на терена, какво се случва с тях. Генетичният анализ на вирусните изолати е от първостепенно значение и е нужно да се прави не само в Европа и САЩ.

Преди година издание на Американската академия на науките анализира резултатите от проучване върху генома на изолиран от хора SARS-Cov-2 с общо 160 проби, което е позволило разграничаването на три варианта, означени от авторите като A, В и С. От тях тип А е най-близо до оригиналния вирус, който първоначално е инфектирал хората. Открива се в град Ухан в Китай, но не е бил доминиращият вариант там. Стигнал е до САЩ, където първите заразени са във Вашингтон, и до Австралия. От него е получен тип В (отличава се от тип А по 2 основни мутации). Именно той е основният вариант на вируса, циркулирал в град Ухан, както и в цяла Източна Азия, но се открива и в Европа.

Любопитното е това, че той изглежда е доста добре приспособен към азиатската популация - към генетичния фон, имунологичните особености, условията на средата, за което говори фактът, че в тази част на света в него се открива много ниско ниво на мутации. Веднъж стъпил в Европа обаче, вариантът явно не се чувства „в свои води“ и му се налага да мутира доста, за да се разпространи.

SARS-CoV-1 остана в историята, но SARS-CoV-2 изглежда няма такива намерения, поне засега. Коя би могла да бъде причината?

Епидемията от тежък остър респираторен синдром (ТОРС), причинена от SARS-CoV-1, започва през ноември 2002 година в Китай и завършва през лятото на 2003 година - последните два случая са от юни и юли 2003 година, съответно в Тайван и Торонто, Канада. От май до септември 2004 година са регистрирани още случаи – общият им брой е под 20, като повечето са свързани с четирима изследователи, които се инфектират с вируса по време на лабораторна работа. Епидемията от ТОРС засегна около 8100 човека в 33 държави, смъртността бе почти 10%.

След 2004 г. вирусът повече не е бил откриван. Приликата между двата вируса – SARS-CoV-1 (от 2002 г.) и SARS-CoV-2 (от 2019 г.) е голяма – около 82%. Това, и по-точно опитът, натрупан в борбата с ТОРС, ни помогна изключително много при диагностиката на новия коронавирус, при разработването на лечебни стратегии и ваксини. Задълбоченото изучаване на разликите между двата вируса обаче е не по-малко важно, защото ще ни даде отговор на редица въпроси. Смята се, че за изчезването на SARS-CoV-1 e допринесла значително по-ниската му способност да се предава от човек на човек, в някои страни разпространението му е ограничено само до няколко случая.

За сравнение, в това отношение делта вариантът е сравним с причинителя на варицелата и отстъпва само на вируса, причиняващ морбили.

Бързото идентифициране и изолиране на SARS-CoV-1 и предприетите мащабни превантивни мерки - ранно откриване на случаите, изолиране, ефективно проследяване на контактните лица, карантина на изложените на зараза, отмяна на масови събирания и др. бяха от решаващо значение за бързото овладяване на кризата.

Нека подчертая обаче, че за разпространението на SARS-CoV-2 допринася и това, че част от инфектираните са с леки симптоми. Любопитна е трансформацията, която един от гените в SARS-CoV-1 претърпява в хода на епидемията – в началото в него няма изменения, впоследствие възниква мутация и част от него бива изрязана, дефектите в гена се задълбочават още повече към края й.

Продуктът на този ген допринася за способността на SARS-CoV-1 да потиска вродения имунен отговор - синтезирането на интерферон, и липсата му е определено в наша полза. Разбира се, по никакъв начин не можем и не бива да свързваме изчезването на SARS-CoV-1 със съдбата на този ген. Но това е добър повод да припомним, че неговите аналози при SARS-CoV-2 са подходящи мишени при разработване на лечебни подходи.

Вече се говори за нови поколения ваксини, за съчетани ваксини срещу COVID и грип. Накъде вървим?

Ваксините срещу SARS-CoV-2 са пример за успех на биомедицината. И, не, те не бяха създадени прибързано, защото учените се подготвяха за този момент от десетилетия. Много преди пандемията COVID-19 беше ясно, че именно иРНК ваксините ще са първите, които ще ни се притекат на помощ при възникване на подобна извънредна ситуация. Технологията на производството им е такава, че на практика те може да бъдат създадени буквално за няколко дена. Останалото е изпитването на безопасността и ефикасността им. При тях не е нужно вирусът да се размножава в огромни количества, да се пречиства, да се инактивира – класически подход, който обаче отнема много време. А колкото и дълго да трае изпитването на ваксините, няма как в клинични проучвания с ограничен брой доброволци да бъдат „хванати“ нежелани реакции, които се срещат при един на няколко десетки хиляди или няколко стотин хиляди случая. Първите опити за прилагане на РНК молекули за терапевтични цели са направени в началото на 90-те години, а първите иРНК ваксини за различни цели се появяват през 2006 г.. От тогава до сега клиничните проучвания с тях обхващат десетки и стотици хиляди доброволци. Аденовирусите пък вече две десетилетия са най-често използваните вирусни вектори в генната терапия на раковите заболявания. Науката върви с изключително бързи крачки напред, ваксините днес не са това, което са били вчера.

Със сигурност в момента се разработват ваксини срещу COVID-19, които са насочени не само срещу S-белтъка (spike protein), изграждащ „шипчетата“ върху повърхността на вируса, но и срещу други вирусни структури от значение за имунния отговор. Това ще обогати „портфолиото“ на защитата ни и възможността на имунната ни система да се справи успешно с различните варианти на вируса. Нещо повече, с помощна на изкуствен интелект се идентифицират мутациите в SARS-CoV-2, които биха му помогнали да избяга от имунния ни отговор. Идеята е бъдещите ваксини да бъдат съобразени с тях. След SARS-CoV-1 и MERS-CoV, SARS-CoV-2 е третият открит от началото на 21- вия век нов и болестотворен за човека коронавирус.

Това стимулира учените да насочат усилията си към разработване на универсална ваксина, насочена срещу консервативни и общи за всички човешки коронавируси структури - т.нар. панкоронавирусни ваксини. Целта е евентуалната поява на нов представител на това семейство вируси да не ни завари неподготвени и беззащитни. За това ще допринесе и по-доброто проследяване на циркулиращите в прилепите коронавируси - известно е, че сред тях има такива, които буквално „чукат на вратата“, за да се прехвърлят при нас.

Комбинирана ваксина срещу грип и COVID-19 ще бъде крачка напред към овладяването на тези две сериозни и потенциално смъртоносни заболявания.

Оптимист ли сте, че България ще достигне до колективен имунитет в близко бъдеще?

Колективният имунитет, не само в България, а въобще, е нещо като хоризонта – ние се доближаваме към него, но той се отдалечава. Първоначално смятахме, че е достатъчно 70% от хората да изградят имунен отговор, за да го постигнем. В началото на 2021 г. с нашествието на новите, по-бързо разпространяващи се варианти (сред които алфа вариантът беше безспорният отличник), учените предупредиха в статия в списание. Nature, че ще са нужди 80% и дори повече хора с изграден имунен отговор.

А делта вариантът се движи с 50-60% по-висока скорост от алфа. Ясно е, че това вдига летвата твърде високо, превръщайки я в трудно постижима цел. Достатъчно е да напомним, че за децата под 12 години няма разрешена ваксина към момента, някои хора по принцип няма да изградят имунен отговор, дори да се ваксинират, не е малък и броят на хората, които все още се колебаят дали да се ваксинират. В допълнение, вариантът делта изглежда е по-слабо ефективен при предотвратяване на инфекция, макар да ни пази от тежко боледуване, усложнения и смърт. Предизвикателствата пред изграждането на колективен имунитет обаче не бива да ни обезкуражава. Дори да не постигнем споменатите по-горе магически числа, колкото повече хора притежават имунитет срещу вируса - с ваксина или след естествена инфекция, толкова по-добре защитени ще бъдем.

И си струва да се вслушаме в думите на Майк Райън, ръководител на Програмата за извънредни ситуации на СЗО, който съветва да разглеждаме успеха като „намаляване на способността на този вирус да убива, да вкарва хората в болници, да унищожава нашия икономически и социален живот.”. Това никак не е малко. Чашата определено е по-скоро наполовина пълна.